Cuando la aeronave llegó de Londres esa madrugada, la tripulación del vuelo anterior había informado de un sello de puerta congelado y ruidos anormales provenientes de la puerta de servicio. Solicitaron una inspección completa de la puerta. La inspección fue realizada por un ingeniero de tierra que realizó una verificación de fugas de presurización.
9:07 de la mañana, el helios 522 se dispone a despegar rumbo a Atenas. El capitán Hans-Jürgen Merten de 59 años y el primer oficial Pampos Charalambous de 51 han sido informados de los trabajos y verificaciones que el avión ha sufrido durante la noche. Según el ingeniero encargado todo quedó resuelto y la aeronave apta para el servicio.
El despegue del avión se realiza sin problema, el capitán activa el piloto automático rumbo al aeropuerto Internacional de Atenas, pero en medio del ascenso, a unos 3.600 metros, comienza a sonar una alarma en cabina… Tanto el capitán, como el primer oficial se miran extrañados ya que creen que la alarma que está sonando es la de una mala configuración para el despegue, cosa muy rara cuando ya están en pleno vuelo. Pero en realidad, de lo que intentaba alertar este sonido era de una mala presurización del avión, esta confusión pudo llegar a ocurrir porque el ruido que se emite para estos 2 problemas era exactamente el mismo.

Tanto Hans-Jurgen como Pampos omiten el ruido de esta alarma y siguen con su ascenso objetivo de 34.000 pies (lo que serían unos 10.000 metros).
En los siguientes minutos, se iluminaron varias luces de advertencia en el panel superior de la cabina. Una o ambas luces de advertencia de enfriamiento del aparato se encendieron, acompañadas de la luz maestra de precaución. La luz de oxígeno de los pasajeros se iluminó cuando se llegó a una altitud de aproximadamente 18.000 pies (5.500 m), las máscaras de oxígeno se desplegaron automáticamente, todos los pasajeros se pusieron sus máscaras.
Después de todo esto, ni capitán ni copiloto se habían dando cuenta de lo que realmente estaba pasando.
Poco después de esto, ya con graves síntomas de hipoxia en cabina y sin saber que ocurría contactaron por radio con el centro de operaciones de Helios. Habló con el ingeniero de tierra y declaró repetidamente que «las luces del ventilador de ventilación estaban apagadas». El ingeniero (que era el mismo que había realizado la verificación de fugas de presurización en tierra) preguntó «¿Puede confirmar que el panel de presurización está configurado en AUTOMATICO?» Sin embargo, el capitán, ya experimentando una grave hipoxia sin ni si quiera darse cuenta ignoró la pregunta y en su lugar respondió haciendo mas preguntas sin sentido. Esta fue la última comunicación con la aeronave.
Mientras tanto los pasajeros empezaban a desmayarse, el oxígeno que puede proporcionar una máscara dura aproximadamente 15 o 20 minutos, debería de sobrar con un par de minutos para que en cabina el capitán descendiese lo suficiente para no necesitarlas, pero en este caso, el capitán en ningún momento se dio cuenta de lo que estaba pasando con la presión dentro del avión.

La aeronave continuaba su trayecto en piloto automático estabilizada a 10.000 metros de altura.
Entre las 09:30 y las 09:40, se intentó repetidamente contactar con la aeronave, sin éxito. A las 09:37, el avión pasó de la región de Chipre a Atenas sin hacer contacto con el ATC correspondiente.
Diecinueve intentos de contactar con la aeronave entre las 10:12 y las 10:50 tampoco encontraron respuesta.
A las 10:40 la aeronave entró en patrón de espera sobre el aeropuerto de Atenas bajo el control del piloto automático. El avión no paraba de dar vueltas sobre el aeropuerto.
Mientras tanto, Dos F16, aviones de combate de la Fuerza Aérea Griega fueron enviados para establecer contacto visual y comprobar que estaba pasando. En tierra empezaron a pensar que el avión había sido secuestrado.
A las 11:24 Interceptaron el Helios 522 y observaron que el primer oficial estaba totalmente desplomado e inmóvil sobre los controles, el asiento del capitán estaba vacío. También informaron que colgaban máscaras de oxígeno en la zona de pasajeros.

A las 11:49 parecía que se podía obrar el milagro. Desde los F16 que acompañaban en el vuelo al avión de pasajeros informaron que alguien había entrado en cabina y se había sentado en el asiento del capitán saludándoles brevemente, era el asistente de vuelo Andreas Prodromou que había permanecido consciente utilizando un suministro de oxígeno portátil que había en el avión.
Andreas tenía licencia de vuelo pero jamás había pilotado un 737.
Casi al mismo tiempo en el que Andreas consiguió entrar y sentarse a los mandos para intentar aterrizar el avión, el motor izquierdo de la aeronave se paró debido a la falta de combustible. Con un motor parado el avión empezó a descender sin que Andreas pudiese controlarlo, a los 10 minutos se paró el motor derecho.
Poco antes de las 12:04, el avión se estrelló contra colinas de Grammatiko, a 40 km de Atenas, matando a los 121 pasajeros y tripulantes a bordo del Helios 522.

La investigación posterior al accidente desveló que el ingeniero que realizó los trabajos durante la noche necesitó cambiar la configuración del sistema de presurización a «manual». Sin embargo, el ingeniero no pudo restablecerlo a «automático» que es el modo en el que suele estar siempre, al finalizar la prueba y no aviso al capitán de esto.
Tanto el capitán como el primer oficial no se dieron cuenta de esto y despegaron con el sistema en manual lo que ocasiono la perdida de oxígeno según ascendían y el posterior desmayo de todo la tripulación y pasajeros.
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